Si bien parece un adolescente normal y corriente, como cualquier otro, John Smith (Alex Pettyfer) es realmente un extraterrestre que vive entre los humanos. Lo único que le preocupa en estos momentos es esconderse de sus enemigos, los cuales los buscan para matarlo, igual que hicieron con otros tres alienígenas. Es por eso por lo que John sabe que él es el número cuatro, por lo que tiene que buscar la protección que le da Henri, su guardián (Timothy Olyphant).
Tras pasar por numerosas ciudades en una huída que parece que jamás acabará, John llegará hasta una pequeña ciudad de Ohio. Allí, además de tener que hacer frente a sus enemigos también tendrá que afrontar su primer amor (Dianna Agron). Y a todo ello se le sumará el hecho de que comenzará a experimentar una nueva capacidad sobrenatural, llegando a contactar con los otros 3 seres que no tuvieron su misma suerte y no pudieron escapa a sus fatídicos destinos.
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